陈毅来到武汉，暂住武昌蛇山脚下的小旅馆里。和重庆相比，武汉是另 一个世界，到处是标语、旗帜、横幅的革命的世界。但是标语的内容急遽地变化着，一夜之间，到处是声讨新军阀蒋介石的怒吼。“四·一二”事变发 生了！
接着又是李大钊在北京遇害的噩耗！ 革命的怒潮和革命的危机交织。 陈毅急于找党，急于投入斗争。
可是他既无介绍信，又无介绍人，到处碰壁。终于他在街上遇到了留法 勤工俭学的同学、他的入党介绍人颜昌颐。颜昌颐是“四·一二”事变后从上海撤到武汉来的，在中共中央军事委员会工作。5 月，中共中央军事委员 会正式分配陈毅到武汉中央军事政治学校任党委书记。
武汉中央军事政治学校的前身就是原来在广州的黄埔军校。此时，国民 党中央撤消了蒋介石的校长职务，改校长制为委员制，校务委员有国民党方面的邓演达、谭延闿、顾孟余、徐谦，共产党方面的恽代英等 5 人，以邓、 谭、恽 3 人为常委。国民党方面的常委不肯管学校的实际工作，校政实际上由恽代英政治总教官负总责。据聂荣臻 1980 年 9 月说：在共产党内，陈毅到 任后由恽代英、施存统、陈毅组成校党委，陈毅任书记。但是陈毅的公开身份要利于隐蔽，他的公开职务是校政治部的准尉文书。
军校共产党的组织 是不公开的，但是健全，每个大队和队都有党、团的支部和小组。专职的党委书记陈毅到任后，即到各大队各支部了解情况，秘密开展工作。当时政局 动荡，湖南发生了“马日事变”，不久夏斗寅叛乱，武汉吃紧，军校奉命改编为独立师开赴前线和叶挺部队一起平定了叛乱。接着，汪精卫撕下伪装， 于 7 月 15 日宣布“分共”，白色恐怖笼罩武汉城乡。在这些剧变中，军校大多数教职员工和学生都紧紧地团结在国民革命的旗帜下，无论在公开论战中 或在战场上，都敢于和新老军阀及国民党右派斗争。在平叛作战时，陈毅在党内作了有力的动员，保障了作战部队的高昂士气；还布置了对一些考验合 格的发展对象举行火线入党。当时在军校工作的徐向前、郭化若都记得陈毅在党内工作很活跃。
工作活跃，言行之中不免会流露出不象个准尉文书之处。当时施存统的 秘书，后来曾为蒋介石代笔写《中国之命运》的陶希圣，就对陈毅说过：“共产党真正的领导人是站在幕后的，我看你就是。”施存统告诉陈毅，政治部 组织科长叶镛是国民党员，专门监视共产党人。叶镛找陈毅，说“你在我们四川是有名的，怎么来当文书呢？你一定是 C、P（共产党）。”并表示了革 命的愿望。陈毅见他诚恳，承认自己是共产党，并对他做工作。后来，通过组织发展叶镛加入了中国共产党。这使陈毅的工作多了一层保护和支助。叶 镛后来参加了广州起义，担任工农革命军的师长，在战斗中英勇牺牲。
陈毅的堂兄陈修和、胞兄陈孟熙于 1925 年在广州考入黄埔军校第五期， 弟弟陈季让刚考入武汉军校第六期，都在武汉，兄弟们经常聚会。他们政治见解各不相同，经常争论，但感情却很亲密。
陈毅的几位朋友也在武汉。胡兰畦在军校女生队学习。胡兰畦的丈夫陈 梦云和范英士后来也到了武汉。他们也常见面，议论政局，观点也不相同，但都忧国忧民。 汪精卫不想保留革命的军校。女生队被解散，胡兰畦只好回到丈夫身边。
政治队提前毕业，陈孟熙得到吴玉章的同意到四川军阀刘存厚部工作。陈修 和决心去上海搞造船工业。
陈毅在 7 月份的主要工作是组织军校人员应变。军校最后被改编为张发 奎第二方面军的教导团。当时恽代英已东去九江；施存统也离开了军校。陈毅领导各支部，把有的学员调去叶挺担任副师长的第二十五师七十三团（即 原叶挺独立团），让有的学员回乡各找革命之路，大多数党团员隐蔽下来。
他自己一度隐蔽在郭化若任连长的炮兵连，继续负责教导团的党的工作。① 当郭化若身份暴露奉命调出时，陈毅转移到党的基础较好的特务连隐蔽，任该连准尉文书，继续和各营连党组织秘密联系。
8 月 1 日，即教导团奉命“东征讨蒋”、准备开拔的前一天，陈毅特地 从武昌到汉口，向好友陈梦云、胡兰畦及范英士等辞行。他们纵谈时局、各叙襟怀。陈毅的话至今尚为胡兰畦和范英士所牢记。陈毅说：“以前清朝政 府骂孙中山是土匪，现在国民党又骂我们是土匪。好，我偏要去当这个‘土 匪’！”